龙华医院赵爱光教授研究团队再次揭示胃癌脾虚证相关基因通过免疫调节影响胃癌预后分子机制

近日，我院肿瘤一科赵爱光教授团队在Pharmacological Research（Q1区IF：9.3）发表了题为ARID1A is a coactivator of STAT5 that contributes to CD8+ T cell dysfunction and anti-PD-1 resistance in gastric cancer的研究论文，揭示了ARID1A缺失促进肿瘤免疫微环境中CD8+T细胞浸润，提高胃癌免疫治疗疗效，为今后胃癌免疫治疗提供了重要科学依据。这是赵爱光教授团队继发表LRP1B的表达与CD4+T细胞和巨噬细胞浸润及与胃癌根治术后无病生存的关系之后，又一揭示脾气虚证相关基因与胃癌预后关系的分子机制，为“胃癌脾虚”理论提供了科学依据。

近年来，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应用改变了胃癌系统治疗的格局，晚期胃癌ICIs治疗已从后线前移至一线治疗，但有大约80%的胃癌患者对ICI产生耐药，导致无法获得免疫治疗的持久获益。因此，进一步研究对ICIs耐药的潜在机制、提高胃癌患者免疫治疗疗效、改善胃癌的整体预后是临床治疗的重点之一。

课题组前期应用二代测序等技术对胃癌高频和驱动基因突变联合中医证型的相关性分析发现，脾气虚证与ARID1A、LRP1B、PIK3CA等基因突变密切相关，健脾法为主的中医药治疗可能通过脾气虚证相关基因重塑胃癌免疫微环境，从而发挥抗肿瘤作用，本项研究是针对胃癌脾气虚证相关基因ARID1A的进一步探索，为今后胃癌的中西医结合规范化诊疗提供参考。本项研究首先结合癌症基因组图谱TCGA-STAD数据库和2018年至2023年在上海中医药大学附属龙华医院和上海交通大学医学院附属仁济医院收集的SHLH队列NGS测序数据，发现ARID1A突变频率约为25%-27%，在这两个数据库中均排名靠前。随后利用CAMOIP数据库评估胃癌ARID1A突变患者的免疫相关浸润情况，结果显示，与ARID1A-WT患者相比ARID1A-MUT患者CD8+T细胞、CD4+记忆激活的T细胞和M1巨噬细胞浸润显著上调，其中CD8+T细胞浸润水平足够丰富，并且与ARID1A突变相关，随后动物实验结果得到充分验证。同时，进一步探究了ARID1A介导的胃癌免疫抑制的潜在机制，使用RNA-seq、ChIP-qPCR、荧光素酶报告等技术发现ARID1A通过与STAT5协同驱动免疫抑制细胞因子 TGF-β1和NOX4转录，靶向STAT5可改善ARID1A-WT小鼠皮下胃癌模型中的CD8+ T细胞功能障碍并提高抗PD-1疗效。

赵爱光教授团队秉承全国名老中医药专家传承工作室导师、上海市名中医邱佳信教授“胃癌脾虚”的学术思想，长期致力于胃癌的临床和机制研究，形成以“健脾法”为核心的胃癌中医精准化诊疗方案并推广应用，降低胃癌根治术后复发转移率，延长进展期胃癌总生存时间、改善预后，研究成果多次获得中国中西医结合学会科学技术奖、上海市科学技术奖等奖项。

我院肿瘤一科赵爱光主任医师的2024届博士毕业生马芳琪、2022级博士生任明名为本文共同第一作者，赵爱光主任医师为论文通讯作者。本项研究工作得到国家科技部重点研发计划中医药现代化研究专项（2017YFC1700605）、国家自然科学基金（No.82004133）、上海市2021年度“科技创新行动计划”医学创新研究专项上海市中医肿瘤临床医学研究中心（21MC1930500）和国家中医药管理局国家中医药传承创新团队项目（ZYYCXTD-D-202208）的资助。