近日，脊柱病研究所王拥军教授团队基于中医阴阳理论指导，利用大型队列数据，结合表型组学策略，率先鉴定出了骨质疏松症临床分子分型，研究成果发表于国际权威杂志Cell Discovery。
骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是最多发、最严重的代谢性骨病。2023年，王拥军教授团队基于22018例全国多中心OP人群调查显示，在我国45岁以上女性和50岁以上男性的中老年人群中，OP的标化患病率达到33.49% （Front Public Health，2023）。在现行的OP临床诊断中，双能X线检查是诊断骨质疏松症的金标准，但在评估其骨折风险时，同为OP诊断的患者却有不同骨折风险，提示现有OP诊断标准过于宽泛。同时，对于OP的治疗，相关指南推荐使用钙制剂，但其疗效、疗程等普遍存在争议，同样提示OP的不精确诊断可能是导致药物疗效不确切的原因之一。
针对以上问题，该研究团队历时5年主导了一项迄今最大规模的单中心多组学OP前瞻性队列研究。发现集于2019年纳入366例志愿者宏观（饮食、运动、生活习惯、环境状况、合并患病、中药使用情况等），中观（骨代谢、钙磷代谢、内分泌等）和微观（基因组、表观遗传组、宏基因组、代谢组）表型组、基因组数据，并持续跟踪获取了2年和4年的随访数据，验证集还同步纳入了166例志愿者。
该项研究首先构建了OP的三观全景式图谱，详细展示了OP在各个尺度的病理表现。然后利用联合课题组开发的深度隐空间融合算法（deep latent space fusion，DLSF），发现OP宏观的核心临床指标区分度明显，并且在分子层面可以进一步分为两个组群。进一步观察两组在服用钙制剂后2年的骨密度变化，并结合中医阴阳表型组学思维模式，将随访结果进行归类，发现一组人群骨密度显著升高，而另一组人群几乎没有变化或骨密度进一步减低，由此命名为OP “临床干预相关的亚型”（clinical intervention relevant subtypes ，CISs)，其中对钙制剂使用敏感骨密度获益高的为CIS1型，即阳型；对钙制剂使用不敏感获益不显著的为CIS2型，即阴型。确立阴阳分型后，进一步解释其背后的机制基础，利用全基因组模型（Omnigenic Theory）和xQTL算法进行跨尺度关联映射，发现阳型OP组的分子响应活跃，Estrogen、AMPK等信号通路激活上调；阴型OP组则完全相反，钙信号通路呈现大规模抑制。CASR、NFATC1等基因多态性结果也支持上述发现。
研究好“是什么”和“为什么”后，课题组进一步聚焦“干什么”。在临床应用方面，该研究进一步提炼了各尺度主导OP发生发展的新型标志物（multi-modal molecular signatures ，M3S），利用M3S构建临床预测模型，其预测OP的准确率达到0.819，预测骨折的精度达到0.73，相关结论也进一步在外部独立队列中得到验证。
国医大师施杞教授对该项研究成果高度评价：中医的发展要以中医为魂，现代科学技术为用，这项研究从中医阴阳观、整体观、恒动论等理论和思想出发，利用大型队列、基因和表型组学、人工智能等先进技术方法，系统性、长时段研究骨质疏松症的临床分类学，是中医学辨证论治发展的重要里程碑。“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪”，以往由于科学技术设备缺乏和技术受限，中医只能在宏观层面通过“四诊”分阴阳，如今可以在中观和微观层面辨识阴阳，还能跨尺度从“宏观—中观—微观”综合分析，变的是技术手段，不变的是中医永恒的思想。骨质疏松症阴、阳分子分型的建立充分拓展了中医“肾藏精”、“肾主骨”，“肾阴、肾阳”理论的现代科学内涵，用国际化、现代化的语言和知识讲述了中国中医文化的故事。
中华中医药学会精准医学分会会长王拥军教授指出：中医表型组学、AI for science、大型队列、大数据和大模型、精准医疗等技术方法正在赋能中医药高质量发展，这项研究即体现出在中医药理论和临床实践过程的多学科交叉融合。对于临床而言，以往的OP诊断和治疗一刀切，所有病人不论病情严重与否，指南推荐都需要DXA随访和用药，导致了医疗资源的极大浪费，防止骨丢失等预期疗效难以实现，骨折等并发症风险不断攀升。OP的金标准诊断严重依赖DXA，但中国的大部分农村基层、世界不发达地区（如非洲地区等）仍然没有条件和财力将DXA这类昂贵的医疗设备纳入常规检查，往往骨折后才治疗，错失早诊早治的时间窗。我们这项研究首先有望开发出血液预警诊断试剂盒，实现“一滴血防OP”、“一滴血防骨折”的目标，助力OP精准诊治体系建设；临床骨科、内分泌、老年科等相关科室和病房也可以根据阳型和阴型OP进行精准分类管理和精准治疗。进一步研究文献也发现，目前对于OP治疗中钙制剂的使用疗效不确切，即使是证据力度最高的大型系统评价依然结论互相矛盾。对于钙制剂是否有效，学界习惯从钙剂服用时长、用量等角度设计研究方案，仍没有从疾病的异质性角度考虑，本项研究调整研究思路，从疾病异质性解析问题，也为其他慢性病的预防、诊断和治疗提供了借鉴。对于老百姓而言，这项研究后续还能够告诉大家哪些人适合吃钙片，哪些人不适合；对于不适合的人群，我们团队已经在开发相应中药制剂，力争打造“中药版钙尔奇”。
我院王拥军教授、唐德志研究员、广州国家实验室曾涛副研究员、中科院分子细胞科学卓越创新中心陈洛南研究员为论文的共同通讯作者；我院博士研究生原淳淳、上海交通大学医学院附属第六人民医院于祥田副研究员、上海市中医老年医学研究所王晶副研究员、上海中医药大学舒冰研究员为论文并列第一作者。该研究得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目、国家中医药“传承创新团队”项目、国家自然科学基金面上项目、上海市市级科技重大专项国际人类表型组计划（一期）、教育部“创新团队”计划项目、国家科技部重点领域“创新团队”计划项目等大力支持。
（脊柱病研究所，龙华医院科技处，上海中医药大学科技处）
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